Potencial de remielinización para la EM observado en medicamentos para el corazón digoxina

Se está planificando un ensayo de su potencial de reparación de mielina para pacientes con EM que toman DMT

de Marisa Wexler, MS | 25 de julio de 2022

La digoxina, un medicamento aprobado para ciertas afecciones cardíacas, promovió la reparación de la mielina, la vaina protectora alrededor de las fibras nerviosas que se pierde progresivamente en la esclerosis múltiple, en modelos de ratón de la enfermedad, informa un estudio.

La combinación de digoxina con una terapia inmunomoduladora experimental fue más efectiva para promover la reparación de la mielina, o remielinización, que cualquiera de los dos tratamientos por sí solos.

"Estamos planificando un ensayo de fase 1 de digoxina en pacientes con EM con terapias modificadoras de la enfermedad actualmente aprobadas", escribieron los investigadores.

El estudio, "Reutilización del glucósido cardíaco digoxina para estimular la regeneración de mielina en modelos de ratón con esclerosis múltiple inducida químicamente y mediada por el sistema inmunitario", se publicó en Glia.

La EM es causada por ataques inmunitarios anormales que dañan la vaina de mielina, una capa de grasa alrededor de las fibras nerviosas o axones, que ayuda a acelerar la transmisión de señales entre las células nerviosas.

Los tratamientos disponibles para la EM funcionan ampliamente al suprimir las respuestas inmunitarias y la inflamación, pero no existen terapias aprobadas que puedan promover la reparación de la mielina dañada o perdida, un proceso que es deficiente en la EM.

Para acelerar el descubrimiento de moléculas con potencial remielinizante, los investigadores han realizado varios análisis de alto rendimiento de tratamientos ya aprobados para otras afecciones.

Una de esas pruebas sugirió que la digoxina, un medicamento aprobado para la insuficiencia cardíaca y los latidos cardíacos irregulares, puede tener propiedades promotoras de la remielinización. Vendido bajo la marca Lanoxin, la digoxina también está disponible en forma genérica.

Un equipo de investigación en los EE. UU. realizó una serie de pruebas para explorar la digoxina como una posible terapia remielinizante.

Los investigadores primero examinaron el efecto del medicamento en los oligodendrocitos, que son las células principalmente responsables de producir mielina en el cerebro y la médula espinal. Los experimentos realizados en placas de laboratorio indicaron que el tratamiento de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) inmaduras con digoxina provocó que estas células maduraran y se convirtieran en oligodendrocitos productores de mielina.

A continuación, probaron la digoxina, administrada mediante inyecciones en el abdomen, en dos modelos de ratón con pérdida de mielina inducida químicamente o desmielinización. En ambos modelos, el tratamiento con digoxina aumentó considerablemente la remielinización, y este aumento estuvo acompañado por un aumento en los recuentos de oligodendrocitos maduros.

En particular, "los cambios iniciales en la regeneración de mielina estaban presentes antes de un cambio significativo en el número de células de oligodendrocitos", escribieron los investigadores.

Esto sugiere que la digoxina promueve la reparación de la mielina al "reestabilizar la función [oligodendrocitos] en las células maduras existentes y/o promover la renovación natural de los [oligodendrocitos] disfuncionales y la maduración de la población OPC", añadió el equipo.

Para examinar la digoxina en un modelo clínicamente más relevante, los investigadores probaron el medicamento en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental, o EAE, que se usa comúnmente como modelo de EM en ratones.

Los resultados mostraron que un tratamiento prolongado de 30 días con digoxina, pero no un régimen a corto plazo, aumentó significativamente la cantidad de oligodendrocitos productores de mielina y alivió la gravedad de los síntomas en este modelo.

Los investigadores también probaron la digoxina en combinación con una terapia experimental diseñada para promover la tolerancia inmunológica hacia la mielina. Llamado PLG-MOG, el enfoque utiliza nanopartículas hechas de una molécula biodegradable llamada PLG para entregar un fragmento de MOG, una proteína de mielina clave, a las células inmunitarias.

"La digoxina y [PLG-MOG] son ​​ideales para la terapia combinada debido a sus mecanismos de acción independientes, que mejoran diferentes pasos del proceso de la enfermedad y potencian los efectos mutuos", escribió el equipo.

Se descubrió que una dosis única de PLG-MOG, sola o en combinación con digoxina, reduce sustancialmente la gravedad de los síntomas en ratones con EAE, y en mayor medida que la digoxina sola.

La terapia combinada también aumentó significativamente la cantidad de OPC y oligodendrocitos productores de mielina, "lo que no se observó con ninguno de los tratamientos individuales", escribieron los investigadores.

Estos datos muestran que "combinar la inmunoterapia de tolerancia a la mielina dirigida, evitando así los efectos secundarios graves de las terapias inmunosupresoras, con la terapia de reparación/regenerativa de la mielina es muy eficaz para mejorar [la enfermedad similar a la EM], superando los efectos de cualquiera de las terapias solas", agregaron.

"Estos hallazgos brindan evidencia preclínica fundamental que respalda los ensayos clínicos futuros de tolerancia específica de mielina con medicamentos de reparación/regeneración de mielina, como la digoxina, en pacientes con EM", escribieron los investigadores.

El equipo está planificando un ensayo de fase 1 de digoxina en pacientes con EM en terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas.

Uno de los autores del estudio es cofundador de Cour Pharmaceuticals, que está desarrollando un enfoque similar al PLG-MOG como tratamiento para la EM remitente-recurrente temprana.