Diseño, síntesis y evaluación de actividades anticancerígenas de nuevos derivados de catalpol modificados con pirazol

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7756 (2023) Citar este artículo

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Catalpol, un producto natural presente principalmente en muchas medicinas tradicionales chinas, es un compuesto iridoide con amplios efectos neuroprotectores, antiinflamatorios, coleréticos, hipoglucemiantes y anticancerígenos. Sin embargo, existen algunas desventajas para catalpol, como una vida media corta in vivo, baja capacidad de fármaco, poca eficiencia de unión a proteínas diana, etc. Es necesario realizar modificaciones y optimizaciones estructurales que mejoren su desempeño en tratamientos de enfermedades y aplicaciones clínicas. Se ha informado que los compuestos de pirazol tienen excelentes actividades anticancerígenas. Sobre la base de la base de investigación anterior de nuestro grupo de investigación sobre iridoides y las actividades anticancerígenas de catalpol y pirazol, se sintetizó una serie de compuestos de catalpol modificados con pirazol por principio de combinación de fármacos para servir como posibles inhibidores del cáncer. Estos derivados se caracterizan por 1H NMR, 13C NMR y HRMS. La eficacia de las actividades contra el cáncer de esófago y el cáncer de páncreas se evaluó mediante el ensayo MTT en dos células de cáncer de esófago Eca-109 y EC-9706, y dos células de cáncer de páncreas PANC-1, BxPC-3 y la línea celular pancreática normal HPDE6. -C7, que mostró que el compuesto 3e tenía una fuerte actividad inhibidora contra las células de cáncer de esófago, lo que proporcionó una base teórica para el descubrimiento de fármacos que contienen catalpol.

El cáncer es una enfermedad potencialmente mortal y sigue siendo un importante problema de salud en todo el mundo, que es la segunda enfermedad más prevalente después de las enfermedades cardiovasculares1. El cáncer de esófago2,3,4 y el cáncer de páncreas5 son los cánceres más comunes en el tracto digestivo y gastrointestinal. Los fármacos de quimioterapia convencionales juegan un papel a través de la toxicidad celular. Debido a la incapacidad para identificar con precisión las células cancerosas y reproducir una amplia gama de efectos citotóxicos, algunos pacientes muestran efectos tóxicos y secundarios obvios con la prolongación del tiempo de medicación, y algunos incluso producen resistencia a los medicamentos. Estos efectos tóxicos y secundarios limitan el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos anticancerígenos seguros, poco tóxicos y eficaces se ha convertido en el centro de atención de los investigadores de fármacos.

Es una biblioteca de compuestos esenciales para el desarrollo de varios nuevos fármacos estructurales de la medicina china. Catalpol es un ingrediente activo importante de la medicina china, que tiene efectos inhibidores significativos sobre el cáncer de mama6, el cáncer gástrico7, el cáncer de pulmón8 y el cáncer colorrectal9. Debido a la complejidad de la estructura molecular de catalpol, la baja intensidad de actividad y la escasa capacidad de formación de fármacos, es necesario modificar la estructura de catalpol10. La estructura química de catalpol se muestra en la Fig. 1.

Estructura química de catalpol.

Numerosos compuestos heterocíclicos han atraído la atención de los químicos médicos debido a sus actividades anticancerígenas, y la introducción de grupos heterocíclicos en varios productos naturales puede mejorar su actividad biológica11,12,13,14. El motivo pirazol recibió una gran atención debido a sus variadas utilidades farmacológicas15,16, emerge como un andamio farmacóforo útil en la síntesis de potentes agentes anticancerígenos17. Por ejemplo, Ruxolitinib y Crizotinib son dos ejemplos de medicamentos contra el cáncer a base de pirazol que están actualmente disponibles en el mercado (Fig. 2) 18.

Medicamentos contra el cáncer a base de pirazol.

Sobre la base de la base de investigación previa de nuestro grupo de investigación sobre iridoides19,20 y la actividad anticancerígena de catalpol y pirazol, se sintetizó una serie de compuestos de catalpol modificados con pirazol mediante el principio de combinación de fármacos (Fig. 3). Se introdujeron diferentes sustituyentes en el grupo pirazol para obtener derivados de catalpol con actividad anticancerígena.

Diseño de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Catalpol es un compuesto de polihidroxilo, en el que la reactividad de los grupos hidroxilo en diferentes posiciones varió, por lo tanto, es difícil modificar selectivamente grupos hidroxilo específicos en la posición particular. En el diseño de la ruta sintética del compuesto objetivo, se deben considerar las características multifuncionales de catalpol y se deben seleccionar las condiciones de reacción apropiadas en cada paso de la síntesis para evitar dañar la estructura original de catalpol. En la estructura de catalpol, el enlace glucosídico se destruía fácilmente por hidrólisis enzimática, hidrólisis ácida y degradación alcalina, y los epóxidos también pueden sufrir reacciones de apertura de anillo con ácidos y bases fuertes. Además, el grupo funcional del enlace éter cicloalqueno en catalpol es extremadamente activo y es propenso a la reacción de adición, reacción de oxidación, reacción de polimerización y la reacción de adición de dobles enlaces carbono-carbono y halógenos también puede ocurrir en condiciones ácidas.

El resultado experimental mostró que se generaron varios productos de reacción a partir de la síntesis de "una olla", lo que condujo a una tremenda dificultad en la separación y purificación posterior (Fig. 4a). Por lo tanto, el enfoque de síntesis de varios pasos sería una consideración prioritaria para este diseño experimental. Aquí, se sintetizaron una serie de derivados de catalpol modificados con pirazol reemplazando los grupos hidroxilo de posición C10 de catalpol con el pirazol (Fig. 4b).

Síntesis de derivados de catalpol modificados con pirazol. ( a ) Síntesis en un solo recipiente de derivados de catalpol modificados con pirazol. (b) Síntesis por etapas de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Se exploró el método de reacción de halogenación de hidroxi en catalpol y la introducción redirigida de farmacóforo heterocíclico. Se seleccionaron imidazol, trifenilfosfina y yodo para yodar catalpol hidroxilo selectivamente. La solución de reacción se somete a reflujo a 70 °C para obtener los nuevos productos 2a y 2aa. Con el fin de obtener el compuesto 2a de forma selectiva, se examinaron las condiciones de reacción de la yodación de hidroxilo de catalpol (Fig. 5). En esta reacción, el grupo hidroxilo en catalpol fue mal seleccionado para generar dos productos de yodo. Para obtener un solo producto, las condiciones de reacción deben optimizarse.

Método de síntesis del yoduro de hidroxilo de catalpol.

En la reacción, dado que la estructura de catalpol contenía dos grupos hidroxilo primarios, es difícil obtener un solo producto en el experimento. A través del acoplamiento de simulación molecular, hay poca diferencia en la actividad entre los dos grupos hidroxilo primarios. Sin embargo, la temperatura, la concentración inicial de yodo influye mucho en la categoría, el rendimiento y la diversidad del producto. De acuerdo con el mecanismo de reacción informado, es necesario explorar la relación de equivalencia de la reacción, la temperatura, la concentración inicial de yodo y las condiciones del solvente.

De acuerdo con el resultado de la reacción de yodación de catalpol, que se muestra en la Tabla 1, la selectividad de la reacción de yodo se vio muy afectada por la temperatura de reacción. A mayor temperatura de reacción, se generan productos más diversificados. Cuando se disuelven respectivamente 1,5 eq y 3 eq de yodo en reflujo de tetrahidrofurano ultraseco a 70 °C, la selectividad es aparentemente bastante pobre. Cuando se utilizan 1,5 eq de yodo para la reacción a 70 °C, el catalpol permanece sin reaccionar. Cuando se utilizan 3 eq de yodo para la reacción a 70 °C, la reacción se completa en 0,5 h, por lo que la reacción se vio afectada por la concentración inicial de yodo como materia prima (Entradas 1 y 2, Tabla 1). Teniendo en cuenta que la selectividad de la reacción se vio afectada no solo por la temperatura de reacción, sino también por la concentración inicial de la materia prima de yodo, la selectividad de la reacción se incrementó al bajar la temperatura de reacción por debajo de 3 eq de yodo a temperatura ambiente. Se encuentra que la reacción se completó en 1 h, pero la selectividad de la reacción aún era pobre y el rendimiento del compuesto 2a era bajo; cuando la reacción se llevó a cabo con 3 eq de yodo a 0 °C, la selectividad de la reacción fue relativamente alta con casi solo el producto 2a, aunque el catalpol todavía permaneció después de un tiempo prolongado de reacción. Cuando se aumentó la temperatura del sistema de reacción o se agregó yodo como materia prima, hubo un excedente de catalpol de materia prima (entradas 3-4, Tabla 1). Las reacciones fueron exploradas por diferentes concentraciones iniciales de yodo a 0 °C (entradas 5–7, Tabla 1). Los resultados experimentales mostraron que el rendimiento máximo del compuesto 2a fue del 70% cuando la cantidad de yodo fue de 6 eq y el tiempo de reacción fue de 18 h. Cuando se usó tetrahidrofurano (THF) como solvente de reacción, el proceso de síntesis no fue un sistema de reacción homogéneo y hubo una precipitación sólida en el proceso de reacción, por lo que se usó N, N-dimetilformamida (DMF) como solvente de reacción adicional (entradas 8–10, Tabla 1). Mientras tanto, se seleccionó yodo con diferentes concentraciones iniciales para la reacción y se encontró que el subproducto era el sólido blanco (Ph3PO). La razón del bajo rendimiento de la reacción es que se usó el solvente de reacción DMF para disolver el sólido en el experimento, lo que ralentiza la velocidad de la reacción y afecta la salida del producto. Las reacciones también fueron exploradas por diferentes concentraciones iniciales de yodo a −10 °C y −20 °C (entradas 11–13, Tabla 1). Los resultados mostraron que la materia prima catalpol no reaccionó completamente a cada temperatura de reacción, y la selectividad de la reacción fue la misma que a 0 °C.

A través de la exploración de las condiciones de reacción de la yodación de catalpol, finalmente se determinaron las condiciones óptimas de reacción como la proporción de n(catalpol):n(yodo):n(trifenilfosfina):n(imidazol) fue 1:6:6:12, la el disolvente era tetrahidrofurano ultraseco, la temperatura de reacción era 0 °C.

Se sintetizó una serie de derivados de catalpol modificados con pirazol en posición C10 (3a–3m) mediante C10-iodocatalpol tratado con diferentes derivados de pirazol sustituidos en K2CO3 en DMF a 70 °C (Fig. 6). Cuando se usó el pirazol no sustituido, la reacción pudo reaccionar y obtener un rendimiento del 70% (3a). Cuando el pirazol se sustituyó por el grupo donador de electrones (–CH3), la reacción puede proceder bien, ya sea en los pirazoles sustituidos en C3 o C5 (3b–3c) o en los pirazoles sustituidos en C3 y C5 (3d). Los derivados de catalpol modificados con pirazol también se pueden obtener con rendimientos moderados cuando el pirazol en la posición C4 se sustituye por un átomo de halógeno (3e–3i). Cuando el pirazol en la posición C4 se reemplazó por grupos atractores de electrones (–NO2, –CF3), esta reacción se puede obtener con altos rendimientos (3j–3m). Bajo esta condición de reacción óptima, los compuestos de pirazol sustituidos tanto donantes como atractores de electrones pueden reaccionar con catalpol para producir una serie de derivados de catalpol modificados con pirazol de alto rendimiento.

Síntesis de derivados de catalpol modificados con pirazol.

Se evaluó la actividad anticancerígena de los compuestos objetivo contra líneas celulares de cáncer humano de diferentes orígenes, incluidas Eca109 (línea celular de cáncer de esófago humano) y EC9706 (línea celular de cáncer de esófago humano), PANC-1 (línea celular de cáncer de páncreas humano), BxPC- 3 (línea celular de cáncer pancreático humano) y HPDE6-C7 (línea celular epitelial ductal pancreática normal humana) a través del ensayo MTT.

Las células de cáncer de páncreas humano BxPC-3 y PANC-1 y las células epiteliales ductales pancreáticas normales humanas HPDE6-C7 se adquirieron del Banco de células del Instituto de Bioquímica de Shanghái, Academia de Ciencias de China. Las líneas celulares de cáncer de esófago humano Eca109 y EC9706 utilizadas en los experimentos se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).

El método MTT se utilizó para investigar el efecto inhibidor del compuesto objetivo sobre la formación de células Eca109 y EC9706 cultivadas in vitro. La concentración de fármaco fue de 2 mM. A partir de los resultados preliminares en la Tabla 2, se puede ver que catalpol tiene un efecto de inhibición celular débil (Figura complementaria S3). Y el compuesto 3e tiene un fuerte efecto inhibidor sobre las células Eca109 y EC9706. Para las células Eca109, la tasa de supervivencia celular fue del 62 % a las 24 hy del 35 % a las 48 h después del tratamiento con una concentración de fármaco de 2 mM. Para las células EC9706, la tasa de supervivencia celular fue del 48 % a las 24 h y del 31 % a las 48 h después del tratamiento con una concentración de fármaco de 2 mM (Fig. S4 complementaria).

El método MTT se utilizó para investigar el efecto inhibitorio del catalpol y sus derivados sobre la formación celular de células PANC-1, BxPC-3 y HPDE6-C7 cultivadas in vitro. La concentración de fármaco fue de 1 mg/mL. A partir de los resultados preliminares de la Tabla 3, Catalpol y sus derivados poseían una actividad inhibidora relativamente débil en dos líneas celulares de cáncer de páncreas. Se puede ver que catalpol tiene un efecto de inhibición celular débil. A las 72 h, para la célula PANC-1, los compuestos 3g y 3k exhibieron un efecto inhibidor más fuerte que catalpol, y para la línea celular BxPC-3, los compuestos 3d y 3k exhibieron una inhibición más fuerte que catalpol. Los resultados mostraron que el tratamiento con catalpol y sus derivados casi no tuvo efecto sobre las células epiteliales ductales pancreáticas normales humanas (HPDE6-C7). Por lo tanto, catalpol y sus derivados podrían no ser significativamente tóxicos.

Según los datos contra el cáncer de esófago de catalpol y sus derivados, los resultados revelaron que las estructuras de parazol juegan un papel importante en la relación estructura-actividad (SAR) para las actividades inhibidoras de las células de cáncer de esófago. El SAR se discutió en base a la variable de los grupos "R" (Fig. 7). La variación en las actividades se basa en características variables en R1, R2 y R3, entre ellas, el compuesto 3e con sustituyentes bromo (halógeno) de pirazol en la posición C3 en la posición C10 de catalpol mostró la mayor actividad. En segundo lugar, la actividad contra el cáncer de esófago de los compuestos sustituidos con halógeno R1 fue superior a la de otros compuestos sustituidos.

Relación estructura-actividad de catalpol y sus derivados en células de cáncer de esófago y páncreas.

Según los datos contra el cáncer de páncreas de catalpol y sus derivados, los resultados revelaron que los derivados de pirazol con estructuras sustituyentes desempeñan un papel importante en la relación estructura-actividad (SAR) para las actividades inhibidoras de las células de cáncer de páncreas. El SAR se discutió en base a la variable de los grupos "R" (Fig. 7). La variación en las actividades se basa en características variables en R1, R2 y R3, entre ellas, catalpol y sus derivados tienen un efecto inhibidor débil sobre el cáncer de páncreas. La actividad de los derivados de catalpol con sustituyentes sobre el cáncer de páncreas es ligeramente más fuerte que la del propio catalpol.

Para estudiar el mecanismo de síntesis y el mecanismo de actividad biológica de catalpol, realizamos una exploración preliminar del cálculo teórico asistido por computadora.

La estructura de catalpol contiene seis grupos hidroxilo, de los cuales dos grupos hidroxilo primarios (C10-OH, C6′-OH) tienen una reactividad diferente según el cálculo teórico, y la aglicona (C10-OH) es mejor que la del grupo hidroxilo primario en glucosa (C6′-OH). De acuerdo con el proceso de reacción de yodación de hidroxilo clásico21, especulamos que el mecanismo de reacción del derivado de catalpol modificado con yodo se muestra en la Fig. 8. El imidazol, la trifenilfosfina y el yodo forman el intermedio A, que reaccionó con el catalpol para formar el intermedio B, luego N– Los enlaces P y O-H se rompieron en el intramolecular para obtener el intermedio C, luego fue seguido por una sustitución nucleofílica intermolecular para obtener el compuesto final 2a.

Mecanismo de reacción de yodación.

El mecanismo de la actividad farmacológica en este estudio se exploró de forma preliminar a través del acoplamiento molecular. AutoDock Tools 1.5.6 se utilizó para el acoplamiento molecular en este estudio. Se ha confirmado que la expresión de VEGFR-2 en el tejido canceroso está estrechamente relacionada con la angiogénesis tumoral, la regulación, la aparición, el desarrollo y la metástasis del cáncer 22. De acuerdo con la investigación bibliográfica anterior, se encontró que el VEGFR-2 estaba altamente expresado en cáncer de páncreas y cáncer de esófago23,24. Seleccionamos una estructura cristalográfica de la proteína tirosina quinasa humana VEGFR-2 (PDB ID: 4AGD) como un objetivo potencial, que se extrae de la base de datos RCSB PDB (RCSB Protein Data Bank). Los 13 compuestos 3a–3m obtenidos y el ligando de proteína original (ligando) se pretrataron y almacenaron en formato pdbqt después de la optimización estructural y el cálculo de la carga. El cristal de proteína se pretrató eliminando deliberadamente las moléculas de agua y los residuos no estándar y reemplazándolos con átomos de hidrógeno. La proteína se configuró para que fuera rígida, las moléculas pequeñas se configuraron para que fueran flexibles y la búsqueda de conformación se realizó utilizando el algoritmo genético de Lamarck, la coordenada central de la caja reticular es x = 51,335 y = − 2,78 z = − 15,563, y la número de carreras es 10.

Los 13 compuestos se conectaron con el ligando obtenido con el bolsillo de unión de VEGFR-2. En el análisis de la puntuación de acoplamiento de proteínas, se encontró que los derivados de catalpol modificados con pirazol sintetizados y VEGFR-2 podían acoplarse bien. Los resultados de la puntuación de acoplamiento específica se muestran en la Tabla 4. Mediante la puntuación de acoplamiento, se seleccionaron los mejores compuestos 3e para unirse a la proteína receptora y se investigó su interacción con la enzima diana. Se encontró que la energía libre de unión del compuesto 3e a la enzima diana era −6,97 kcal/mol, que era significativamente mayor que la de catalpol (−4,5 kcal/mo1). Esto demuestra que todos los derivados de catalpol diseñados para la síntesis tienen fuertes interacciones con enzimas diana. Utilizando la función de puntuación en Discovery Studio 2016 Client, el análisis del patrón de unión con las enzimas objetivo mostró que existen cuatro interacciones principales entre el ligando y la proteína, a saber, interacción de alquilo de unión hidrofóbica, enlace de hidrocarburo, interacción de enlace de hidrógeno e interacción de π-alquilo. El compuesto 3e interactúa principalmente con los residuos de aminoácidos LEU840 para formar alquilo de unión hidrofóbica y forma enlaces de hidrocarburo con los residuos de aminoácidos LYS920 y CYS919, mientras que el grupo hidroxilo en el núcleo original de los derivados de catalpol forma enlaces de hidrógeno con los residuos de aminoácidos LEU840 y LYS838, que aumenta la combinación de moléculas compuestas y enzimas diana. Puede verse que la acción de unión del compuesto 3e con 4AGD y el modo de acción de unión de la proteína con el ligando original son similares. Se puede especular que el compuesto 3e tiene un efecto inhibitorio potencial sobre VEGFR-2. Las interacciones se muestran en las Figs. 9 y 10.

Las interacciones entre el compuesto 3e y VEGFR-2.

Las interacciones entre el ligando y VEGFR-2.

Catalpol es un compuesto polihidroxilado y es un desafío modificar su hidroxilo en la posición específica. En este documento, se inventó un método simple para la modificación heterocíclica de pirazol en el hidroxilo de catalpol en la posición C10 sin dañar el padre de catalpol y se sintetizó una serie de derivados de catalpol utilizando el principio de combinación de fármacos. Se probaron la actividad antiesofágica y la actividad contra el cáncer de páncreas de estos derivados de catalpol modificados con pirazol. Se exploraron preliminarmente el mecanismo de reacción y el mecanismo de actividad. Finalmente, el compuesto 3e tiene una buena actividad antiesofágica y se espera que se convierta en un nuevo fármaco candidato.

Todos los datos generados o analizados para este estudio se incluyen en este documento publicado (y sus archivos de información complementaria).

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Descargar referencias

Este trabajo fue apoyado financieramente por el Proyecto de Investigación de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Henan (222102310231), el Fondo de Investigación de Becarios Zhongjing de la Universidad de Medicina China de Henan (00104311-2022-1-1-8).

Estos autores contribuyeron por igual: Yuanfang Kong y Shuanglin Liu.

Universidad de Medicina China de Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Yuanfang Kong, Shuanglin Liu, Shaopei Wang, Bin Yang, Wei He, Hehe Li, Siqi Yang y Chunhong Dong

Centro de investigación de polisacáridos de Henan, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang y Chunhong Dong

Laboratorio clave de medicina china de Henan para la investigación de polisacáridos y fármacos, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang y Chunhong Dong

Departamento de Química Aplicada, Universidad de Industria Ligera de Zhengzhou, ZhengzhouHenan, 450001, China

Wang Guoqing

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YFK: participó en el diseño y realizó experimentos químicos, analizó e interpretó los datos y participó en la redacción del manuscrito (parte experimental); SLL: realizó experimentos químicos y participó en la redacción del manuscrito; SPW: diseñó las simulaciones de acoplamiento y dinámica molecular, analizó e interpretó los datos y participó en la redacción del manuscrito; BY, WH, HHL y SQY: realizaron y adquirieron experimentos de biología celular, analizaron e interpretaron los datos y participaron en la redacción del manuscrito; GQW y CHD: conceptualizaron el estudio, diseñaron los experimentos químicos, analizaron e interpretaron los datos, escribieron el manuscrito y realizaron la administración del proyecto. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia con Guoqing Wang o Chunhong Dong.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Kong, Y., Liu, S., Wang, S. et al. Diseño, síntesis y evaluación de actividades anticancerígenas de nuevos derivados de catalpol modificados con pirazol. Informe científico 13, 7756 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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Recibido: 15 noviembre 2022

Aceptado: 12 abril 2023

Publicado: 12 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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